内饰方面，全新GLS配备全新的三幅式多功能方向盘，并搭配了与E级相同的12.3英寸全液晶屏+12.3英寸中控屏的连体大屏，并搭载了MBUX多媒体系统。屏幕下方的空调出风口造型改为了矩形式设计。挡把周围设计有两个中央扶手，与全新奔驰GLE相似。

此外，新车提供2+2+2式六座和2+3+2式七座两种座椅布局。配置方面，新车提供柏林之声环绕音响系统、无线充电、64色氛围灯、9个USB接口作为标配，并提供加热/制冷杯架、抬头显示、座椅按摩等配置供消费者选装。

动力方面，全新一代奔驰GLS在美国市场将率先推出GLS 450 4MATIC和GLS 580 4MATIC两款车型，前者搭载3.0T直列六缸汽油发动机和48V微混动系统，最大功率367马力，峰值扭矩500牛米。此外微混系统可在短暂时间内提供额外的22马力和250牛米。

而后者580 4MATIC则搭载4.0T V8发动机和48V微混动系统，最大功率489马力，峰值扭矩700牛米，微混系统同样可在短暂时间内提供额外的22马力和250牛米。传动系统均搭载9速自动变速箱和4MATIC四驱系统。